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“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”是为中青年血液科医生打造的专属学术交流平台，通过精读淋巴瘤领域有影响力的研究文献、讨论淋巴瘤诊疗热点话题，共同探索并总结淋巴瘤的优化诊疗策略，以提升中国淋巴瘤患者的生存率。
本期由四川大学华西医院牛挺教授、厦门大学附属第一医院徐兵教授担任大会主席，厦门大学附属第一医院林志娟教授和四川大学华西医院杨晨露教授为大家解读利妥昔单抗（RTX）难治的惰非霍奇金淋巴瘤（iNHL）相关的前沿文献，并邀请四川大学华西医院向兵教授和唐韫教授、西部战区总医院范方毅教授、绵阳市中心医院许芳教授参与交流讨论，现将本期会议精彩内容整理如下。
奥妥珠单抗或可成为RTX难治iNHL患者的治疗新选择
杨晨露教授分享了Lancet Oncol发表的一篇题目为“Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN)（奥妥珠单抗联合苯达莫司汀对比苯达莫司汀单治疗RTX难治iNHL的临床试验）”的文章[1]。该研究首次表明奥妥珠单抗作为新型抗CD20单克隆抗体，在临床上可用于RTX难治iNHL患者。
该研究共纳入396例RTX难治iNHL患者，中位年龄为63岁，ECOG评分为0-2。患者按照1:1随机接受6周期奥妥珠单抗联合苯达莫司汀（GB组）或苯达莫司汀单诱导治疗（B组），GB组诱导治疗后无进展患者再接受2年奥妥珠单抗单维持治疗。GB组79.9％（155例）患者和B组82.2％（166例）患者诊断为滤泡淋巴瘤（FL），其特征与iNHL人群相似。两组基线特征平衡。该研究的主要终点为独立审查委员会评估（IRC）的无进展生存期（PFS），次要终点包括无事件生存期（EFS）等。
与B组相比，在中位随访21.9个月后，GB组经IRC评估的PFS显著延长（未达到 vs 14.9个月；HR=0.55，95%CI：0.40–0.74，p=0.0001，图1），GB能降低45%疾病进展或死亡的风险。无论患者组织学、既往治疗线数、难治情况、巨大包块等状态如何，大多数亚组GB组均比B组的中位PFS更长（图2）。
图1IRC评估的中位PFS
图2 IRC评估的患者亚组PFS率
经IRC评估，两组的无事件生存期（EFS）也有明显差异，GB组的中位EFS为26.8个月，B组中位EFS为13.7个月（HR=0.57，95%CI：0.43-0.76，p=0.0001）。此外，GB组明显延长需新抗淋巴瘤治疗时间（TNNT），降低风险35%，对比B组的中位TNNT为21.6月，GB组的中位TNNT尚未到达。
在安全方面，未观察到奥妥珠单抗超出预期的安全号，毒可控。GB组和B组各有68%和62%发生了3-5级不良事件，最常见的有中粒细胞减少症（33% vs 26%）、血小板减少症（11% vs 16%）、贫血（8% vs 10%）和输液相关反应（11% vs 6%），因不良事件死亡的概率均为6%，其中与治疗相关的死亡率GB组更低（表1）。
表1 GB组与B组的不良事件汇总
该研究结果表明，无论是IRC评估的PFS还是EFS，GB组的疗效均优于B组，在RTX难治iNHL患者中，奥妥珠单抗联合苯达莫司汀的疗效优于比苯达莫司汀单治疗，且毒可控，对于复发或R难治的iNHL患者是一种新的治疗选择。
在杨晨露教授的精彩解读后，多位专家就GB方案在难治iNHL中的应用展开讨论。向兵教授表示，奥妥珠单抗已经进入医保目录，苯达莫司汀也参与了我国品集中招标采购，就可及而言，GB方案在难治iNHL尤其是FL患者的治疗中是一个不错的治疗选择。随后，向兵教授与杨晨露教授探讨了ECOG评分＞2的患者能否从GB方案中获益的问题，杨晨露教授表示，临床试验为保证患者的依从，仅纳入ECOG评分≤2的患者。目前观察到临床研究中一般状况更差的患者对于GB方案的耐受比较好。在会议中，专家对于方案设计GB方案vsB方案也有讨论，其中徐兵教授提到，观察到入组的患者是利妥昔复发和难治，可能是实验没有再采取RB方案对照GB方案进行实验的一个原因，同时关于RTX耐患者的筛选指标徐兵教授也表示，目前还没证据证明可以通过基因测序来预测患者是否RTX耐。
GADOLIN试验中MRD评估与预后的相关
林志娟教授分享了Leukemia发表的一篇题目为“MRD response in relapsed/refractory FL after obinutuzumab plus bendamustine or bendamustine alone in the GADOLIN trial（在GADOLIN试验中，奥妥珠单抗加苯达莫司汀或苯达莫司汀单治疗后复发/难治[R/R]FL的微小残留病[MRD]反应）”的文章[2]。该研究评估了在RTX难治FL人群中GB方案和B单的MRD反应及其与结局的相关。
该研究以GADOLIN试验的部分患者人群作为MRD分析人群，为GB组和B组，在研究筛选中检测到克隆标志物（t[14;18]易位和/或免疫球蛋白重链或轻链重排）的患者在诱导中期（MI）、诱导结束（EOI）、EOI或停后每6-24个月进行实时定量PCR检测。两组患者的年龄、别相当，但基线时GB组具有较差预后因素（Ann Arbor分期IV期、FLIPI评分较高、骨髓和结外受累）的患者略高于B组，具有更高的肿瘤负荷。
MI时，GB组和B组分别有79%和47%的患者为MRD阴（p=0.0029）。EOI时，GB组和B组分别有86%和55%的患者为MRD阴（p=0.0002），如图3。
图3 MI时外周血（PB）的MRD（A），EOI时的PB和/或骨髓（BM）的MRD（B）
在两治疗组均获得完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者中，对比MRD阳患者，EOI时PB和/或BM的MRD阴患者PFS（HR=0.33，95%CI：0.19-0.56，p<0.0001）和OS（HR=0.3，95%CI：0.19–0.78，p=0.008）均显著延长，如图4。
图4 两治疗组均获得CR或PR的患者中，MRD阳与阴的PFS（A）和OS（B）
对比B组，EOI时GB组的PFS率和总生存（OS）率明显改善，在两个治疗组之间可以检测到MRD状态的显著差异，结果显示接受奥妥珠单抗维持治疗的患者相比未接受维持治疗的患者，维持MRD阴的时间更长（图5）。
图5 EOI时GB组和B组中MRD阴患者、MRD阳患者的PFS（C）和OS（D）
在GADOLIN研究中，诱导治疗期间，在苯达莫司汀基础上联合奥妥珠单抗可以显著提高缓解速度和深度，在MRD阴患者中进行奥妥珠单抗维持治疗或可延迟惰淋巴瘤复发。
在林志娟教授的精彩解读后，多位专家就MRD监测在FL治疗中的意义展开讨论。林志娟教授表示，一项意大利的Ⅱ期FOLL12研究未能证实可以根据MRD阴判定是否维持治疗，2年RTX维持治疗仍然是金标准，对于接受RTX联合苯达莫司汀（BR）的患者，目前还没有明确的循证医学证据，在临床中即使PET-CT提示转阴的患者，仍建议进行维持治疗。牛挺教授补充道，从GADOLIN研究来看，即使MRD阴患者接受维持治疗，在48个月时进行维持治疗在48个月后也仍然会出现PFS率大幅下降，是否应延长维持治疗时间或MRD监测时间值得关注。GALLIUM研究也提示，如果在一线将奥妥珠单抗纳入治疗方案中，对达到MRD阴、延长PFS有帮助。
本期“群英荟——淋巴瘤诊疗研究解读系列会”圆满结束，下期再见！
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参考文献：
1. Sehn LH, Chua N, Mayer J, et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2016 Aug;17(8):1081-1093. doi: 10.1016/S1470-2045(16)30097-3.
2. Pott C, Sehn LH, Belada D, et al. MRD response in relapsed/refractory FL after obinutuzumab plus bendamustine or bendamustine alone in the GADOLIN trial. Leukemia. 2020 Feb;34(2):522-532. doi: 10.1038/s41375-019-0559-9.
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