本文来源：英国医学杂志中文版, 2022,25(1) : 51-54.

一名35岁男，既往诊断轻度哮喘，他告知家庭医生，在过去3个月中他间断在夜间咳醒或因气短而憋醒。他是一名厨师，现在已经感到难以完成轮班工作。长期以来，他每天吸入2次倍氯米松200 μg，由于持续发作的症状，他询问是否需要改变治疗。

控制不佳的哮喘或中度哮喘是指患者每天有哮喘症状、或有夜间惊醒、或每年有2次以上急发作、或日常活动受限。随着指南不断更新、新以及给装置的不断研发，选择合适的治疗策略给临床实践带来了挑战。本文将介绍针对控制不佳的哮喘的最新基层用指南。

控制不佳的哮喘

有哪些治疗方法？

ICS/LABA联合吸入剂

吸入糖皮质激素（inhaled corticosteroids, ICS,如丙酸倍氯米松、布地奈德、糠酸氟替卡松等）以及长效β受体激动剂（long acting β agonists, LABA,如福莫特罗、沙美特罗、维兰特罗等）是控制不佳的哮喘或中度哮喘的主要治疗物（表1）。ICS抑制气道炎症以降低气道高反应。LABA作用于支气管平滑肌β上腺素受体使支气管舒张。ICS和LABA是经常处方的单一固定剂量组合的吸入剂，这比分开处方吸入剂效果更好、更安全、依从更好且更方便。

表1 哮喘全球创议阶梯治疗

你需要知道的内容

• 对于症状恶化的哮喘患者，确认诊断并提出导致症状恶化的可能的原因，包括治疗依从、合并症以及环境因素
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• 与传统的用两种物作为维持及缓解物的方案相比，吸入激素与长效β受体激动剂（LABA）联合用作为单一的维持物及缓解物的策略，与急加重风险降低有关，并且能够改善哮喘相关生活质量
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• 不推荐LABA单治疗，这是由于LABA单治疗会增加急加重风险以及哮喘相关死亡风险
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• 作为支持的自我管理策略，给哮喘患者制定书面的哮喘管理计划能够减少住院以及急诊就诊

国家和国际诊疗指南——哮喘全球创议，英国国家健康与临床优选研究所（NICE），英国胸科协会/苏格兰校际指南网，以及美国国家哮喘教育和预防计划——建议在中度持续哮喘治疗中开始ICS及LABA的治疗方案并有2种方案选择。单一维持和缓解治疗（The Single Maintenance and Reliever Therapy, SMART or MART）策略，建议ICS联合速效LABA作为维持治疗以及缓解症状的缓解治疗（比如，低剂量布地奈德-福莫特罗或者倍氯米松-福莫特罗）。另一种方案是ICS/LABA联合吸入，加用一种短效β受体激动剂（short acting β agonist, SABA）作为缓解用。

孟鲁司特

对于应用足量ICS/LABA治疗且依从良好、但仍不能很好控制症状的患者，指南推荐应用孟鲁司特。孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂（leukotriene receptor antagonist, LTRA）。它能够阻断白三烯这种强大的支气管收缩及促炎介质，进而使支气管舒张并减少气道黏液生成。

新疗法

应用上述物仍控制不佳的重度哮喘患者，可考虑加用一种新的治疗。这包括长效胆碱能受体拮抗剂（long acting muscarinic antagonists, LAMA），阿奇霉素，以及生物疗法。这些通常在细致评估患者的症状并考虑风险获益后在专科诊疗机构处方。

物疗效如何？

2013年发表的2篇Cochrane综述比较了布地奈德和福莫特罗作为维持及缓解物（maintenance and reliever therapy, MART）与ICS单独或联合用于慢哮喘的维持及缓解治疗。SMART策略与急发作住院或急诊就诊减少有关[比值比（OR）0.72, 95%可信区间（CI）0.57~0.90; I2=0%, P=0.66]，与口服激素用量减少有关（OR 0.75, 95%CI 0.65~0.87; I2= 0%, P=0.82），与整体每日ICS吸入总剂量减少有关。SMART策略能够减少急发作住院或急诊就诊的证据强度低（每100例治疗组比对照组减少1例，95%CI，减少0~2例）。应用SMART策略与替代方案相比，每100例治疗组减少2例使用口服激素（95%CI，减少1~3例）。2013年发表的关于SMART策略的2项随机对照试验（randomised controlled trials, RCT）得出了类似结论。大多数研究是由企业赞助的，且没有纳入儿童与青少年。一项企业赞助的事后分析研究报道了SMART策略在青少年中有相似的疗效及安全（在12~17岁的青少年）。很少有研究直接比较各种ICS制剂的疗效。

孟鲁司特在控制不佳的哮喘患者中的证据非常有限。一项开放标签的企业赞助的试验（1 681例参与者）报道，在6个月的随访期中，对于哮喘控制不足的成年哮喘患者，在ICS或ICS/LABA的基础上加用口服孟鲁司特能够改善哮喘控制以及哮喘相关生活质量。LTRA能降低痰中嗜酸粒细胞增多、呼出气一氧化氮、气道炎症以及气道高反应，但是上述结果尚无临床相关。LTRA可能在管理运动诱发哮喘、阿司匹林导致的呼吸系统疾病急发作（包括非甾体抗炎不耐受），以及体质指数增加的哮喘患者中起作用，但上述这些证据仅来源于小型研究。

治疗危害有哪些？

很少有研究评价哮喘患者应用ICS的全身不良反应风险。一项Cochrane汇总分析发现，吸入ICS及沙美特罗的患者中严重不良事件的发生率（如住院，住重症监护室，气管插管）是23/1 000患者，而单纯吸入ICS的发生率是21/1 000患者。通常认为低剂量到中等剂量的ICS（<1 000 μg丙酸倍氯米松或当量）是安全的。局部副作用包括声嘶及口腔念珠菌病。细心照料、保持口腔咽喉部清洁、良好的吸入技术、优选使用吸入器或储雾罐以减少物在口咽部的沉积可以减缓上述副作用。

高剂量ICS与全身副作用相关；尤其是上腺功能不全。据一系统回顾报道，约6.8%使用ICS的患者存在上腺功能不全。高剂量激素并非常规应用于轻中度哮喘患者，但有些患者可能在升级治疗前就已经累积使用了较高剂量的ICS。NICE推荐使用高剂量ICS（>1 000 μg/d丙酸倍氯米松或1 600 μg/d布地奈德或当量）的患者随身携带类固醇警示卡。

LABA单治疗与导致住院或哮喘相关死亡的严重哮喘发作风险增加相关，因此所有主流哮喘指南都不鼓励单用LABA治疗哮喘。LABA与ICS在所有固定剂量联合吸入剂中联合使用，以防止LABA单治疗替代ICS用于维持治疗。

孟鲁司特可以产生神经精神副作用，包括梦魇、易激惹以及抑郁。有病例报道应用LTRA后发展为嗜酸粒细胞肉芽肿多血管炎，这可能与停止使用激素有关，但其原因尚未确定。

如何给及监测？

对于症状恶化的患者，首先要确认哮喘的诊断，最好是观察到可逆的气流受限。表2列举了在考虑改变物之前，初始评估涵盖的各方面以及哮喘控制变差的潜在原因。

表2 症状恶化患者的照护

如果需要改变用，处方ICS/LABA联合用，其中ICS的剂量要控制在达到症状控制的最低剂量。治疗的目标是减少破坏的症状，改善哮喘相关生活质量，预防急发作以及症状恶化。大多数ICS每日吸入2次。环索奈德是每日应用1次的制剂，与等量的氟替卡松相比，环索奈德的应用可较低口腔念珠菌病发生率。在包括美国和日本的一些国家，有每日1次应用的糠酸氟替卡松制剂作为独立使用的ICS以及更广泛应用的联合吸入制剂ICS/LABA（维兰特罗）。对于这些患者需要安排定期检查以评估症状。

最佳吸入方案、治疗依从以及避免吸入技术的关键错误，都需要适合的吸入装置来配合。当从单改为联合吸入制剂时，确保其中的ICS当量不低于患者现有的治疗方案。

对于SMART策略，需要每日剂量随着症状而变化，指南推荐了每日最大安全剂量。布地奈德福莫特罗的每日剂量上限为72 μg，倍氯米松福莫特罗的每日剂量上限为48 μg。为患者提供一份根据处方的ICS制定的吸入物计划，概述如果改变吸入方案，以应对包括急发作的症状变化。自我管理涉及患者教育，这包括哮喘行动计划和定期回顾。一项meta分析（包括27个系统回顾和13个RCT研究）显示，给予支持的哮喘自我管理能够减少住院，急诊就医以及对专科医师及基层医疗机构的非计划访视。

考虑到使用孟鲁司特的获益不确定，而且有潜在副作用，需要在开始治疗前和患者讨论该使用的风险和获益。

患者提示

• 始终按照处方应用您的哮喘物
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• 如果您出现症状或感觉哮喘要急发作，医生会给您提供书面建议（哮喘行动计划），说明如何改变吸入物的频次。识别您的症状变化非常重要，以便您遵循哮喘计划
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• 当您根据哮喘计划改变吸入频率时，峰流速仪可以发挥有效的作用
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• 吸入装置有时难以使用。如果您对如何使用吸入剂有疑问，请联系师或者家庭医师
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• 有时吸入剂会导致口腔真菌感染（口腔或舌头出现白膜），这可能需要物治疗，应向医生报告
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• 如果吸入剂中含有ICS，吸入物以后要漱口，以预防口腔真菌感染

学以致用

• 您如何评价哮喘患者的症状恶化以决定治疗是否需要升级？
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• 您如何评价哮喘患者的吸入技术？
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• 您如何向患者说明SMART策略？
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• 您如何在机构层面促进哮喘患者进行自我管理，以一种理想的方式定期监督并促进持续的服务改进？

患者如何参与撰写本文

我们请3位哮喘患者来审阅这份草稿，并协助撰写"患者提示"框。他们强调了理解症状控制、了解何时该向医生求助的重要。

治疗的成本获益如何？

很少有研究比较不同ICS的成本获益。一篇综述文献建议，丙酸氟替卡松的边际成本效益优于布地奈德，但是这种效益在高剂量ICS中并未体现。2006年的一项英国以及其他欧洲国家的成本效益分析发现，SMART策略比LABA/ICS加上SABA作为缓解物具有更高的成本效益。适用于SMART策略的通用物制剂在未来能够进一步降低成本。

吸入装置的成本不同，而且有时会成为依从的障碍。选择适合的吸入装置时要与您的患者进行讨论。可持续是另一个选择吸入装置时需要考虑的因素。定量吸入器（metered dose inhalers, MDIs）含有氢氟碳化物，这是一种温室气体的成分，会增加碳足迹。简单地由MDI转化为当量干粉吸入剂（dry powder inhaler, DPI）能够减少哮喘患者的年化碳足迹，减少的量与改为植物饮食所能达到的量相似（大约455 CO2当量）。